Forschung

Die PROTECT-U Studie (Prospective Randomized Open-label Trial to Evaluate risk faCT or management in patients with Unruptured intracranial aneurysms) ist eine multizentrische, randomisiert-kontrollierte, in Mannheim initiierte Phase III Studie, die die weltweit erste Studie zur medikamentösen Behandlung von unrupturierten Hirnaneurysmen darstellt. Die Studie soll prüfen, ob die vorbeugende Behandlung der wichtigsten Risikofaktoren für das Wachstum und die Ruptur (Einreißen) eines Aneurysmas das Risiko von Wachstum und Ruptur senken kann. Zu den Risikofaktoren für das Wachstum oder Einreißen von Aneurysmen zählen neben dem Rauchen, vor allem Bluthochdruck und Entzündungsreaktionen in der Wand von Aneurysmen. Im Rahmen der Studie wird in der Behandlungsgruppe eine intensivierte Blutdrucksenkung vorgenommen und das entzündungshemmende Medikament Azetylsalizylsäure (ASS) eingesetzt. Die Kontrollgruppe wird entsprechend der Standard-Blutdrucksenkung therapiert. Die Studie ist geeignet für Patient:innen mit unrupturierten Hirnaneurysmen, die mittels Bildgebung kontrolliert werden. Die Patient:innen werden entweder in die Behandlungsgruppe oder die Kontrollgruppe randomisiert.

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Der molekulare Hauptbestandteil in der Wand von Hirnaneurysmen ist Kollagen Typ I. Bluthochdruck, Rauchen und Entzündungsreaktionen in der Aneurysmawand, welche Hauptrisikofaktoren für eine Ruptur darstellen, können zu einem erhöhten Kollagenumsatz, d.h. Entstehung und Abbau, führen. In einer vorherigen Studie konnten wir zeigen, dass bei Proband:innen und Patient:innen mit Hirnaneurysmen Kollagenabbauprodukte im Blut über eine venöse Blutentnahme nachweisbar sind und dass höhere Level der Kollagenabbauprodukte als Biomarker für das Vorhandensein und eine Instabilität von Hirnaneurysmen dienen können. (Link) Die CONTINUITY-Studie soll prüfen, ob die Kollagenabbauprodukte als Biomarker zur Überwachung der Stabilität von Hirnaneurysmen bei Patient:innen dienen können, bei denen eine Beobachtung mit regelmäßigen Verlaufskontrollen durchgeführt wird. Hierzu erfolgt eine venöse Blutentnahme bei Einschluss, nach 3, 6 12, 24 Monaten.

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Weiterhin besteht ein hoher Bedarf, dass auf der einen Seite Hirnaneurysmen besser entdeckt und auf der anderen Seite besser zwischen stabilen und instabilen Hirnaneurysmen mit einer höheren Rupturgefahr unterschieden werden kann. In der Wand von Aneurysmen erfolgt ein fortlaufender Umsatz von Kollagen Typ I, das den Hauptbestandteil der Aneurysmawand ausmacht. Die Fragestellung der Studie war, ob Kollagenabbauprodukte als Biomarker für die Präsenz und Instabilität von Hirnaneurysmen dienen können.

Die prospektive Querschnittsstudie schloss 107 Patient:innen mit instabilen und stabilen Aneurysmen sowie 41 Kontrollteilnehmer:innen ohne Aneurysma ein. Die Kollagenabbauprodukte CTx und ICTP wurden in venösem Blut bestimmt.

Das Risiko, ein Aneurysma zu tragen, war 5-fach erhöht bei Teilnehmer:innen mit hohen Level an Kollagenabbauprodukten im Vergleich zu niedrigen Level (ICTP: odds ratio [OR] 4.9 [95% CI 1.1-22.7]; CTx: OR 5.3 [95% CI 1.4-20.0]). Unter den Aneurysmaträger:innen war das Risiko, ein instabiles Aneurysma zu haben, 9-fach erhöht bei Patient:innen mit hohen ICTP Level im Vergleich zu niedrigen ICTP-Level (9.3 [95% CI 2.1-41.5]).

Hieraus schlussfolgernd ergibt sich, dass Kollagenabbauprodukte als Biomarker für Präsenz und Instabilität von Hirnaneurysmen dienen könnten. Weitere Studien zur Untermauerung der Ergebnisse sollten folgen.

(Link)

Der Hauptbestandteil von Hirnaneurysmen ist Kollagen Typ I. Blutflussbedingter Stress und/oder kardiovaskuläre Risikofaktoren (Bluthochdruck, Rauchen) führen zu einem Einriss der inneren Schicht der Gefäßwand. Hierauf folgt ein zunehmender Einbau von unreifem, unvernetztem Kollagen Typ I und es bildet sich ein Aneurysmasack. Eine Stabilisierung des unreifen Kollagens in Form einer beschleunigten Quervernetzung der Kollagenfasern zu festem, reifem, quervernetztem Kollagen könnte eine Instabilität und somit Ruptur (Einreißen) des Aneurysmas verhindern. Daher ist das Ziel dieser Studie, unreifes Kollagen Typ I durch eine Quervernetzung (Crosslinking), die durch Riboflavin und UV-A-Licht herbeigeführt wird, strukturell zu stabilisieren und letztendlich das Rupturrisiko von experimentellen Hirnaneurysmen zu reduzieren.

Die Lebenserwartung von Patient:innen mit einem präventiv behandelten, unrupturierten Hirnaneurysma wurde bisher meist als vergleichbar zu jener der Allgemeinbevölkerung erachtet. Bei der Beratung von Patient:innen hinsichtlich einer Aneurysmabehandlung werden maßgeblich das Risiko einer Ruptur mit dem Risiko der Behandlung verglichen.

Studien zu Patient:innen, welche bereits eine Subarachnoidalblutung aufgrund eines rupturierten Aneurysmas erlitten haben, zeigten jedoch, dass die Lebenserwartung dieser Patient:innen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung selbst bei mild verlaufendem Blutungsereignis reduziert war. Gründe hierfür waren, dass bei diesen Patient:innen im Verlauf weitere Erkrankungen des Gefäßsystems und bösartige Tumorleiden häufiger auftraten.

Diese Studie soll prüfen, ob die Erkenntnisse auch auf Patient:innen mit unrupturierten Aneurysmen zutreffen und welchen Einfluss bekannte Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Rauchen hierbei haben. So soll die Beratung hinsichtlich einer Aneurysmabehandlung zukünftig noch gezielter erfolgen können.

Wir aktualisieren eine Metaanalyse zum Vorherrschen, der sogenannten Prävalenz, von unrupturierten Hirnaneurysmen. Das Ziel der Studie ist es, eine zeitliche Entwicklung der Prävalenz herauszuarbeiten, den Einfluss der bekannten Risikofaktoren hierauf zu untersuchen und weitere Erkrankungen, sogenannte Komorbiditäten, zu identifizieren, welche mit einer erhöhten Prävalenz einhergehen. Hierzu werden die Datenbanken Pubmed, Web of Science und Embase herangezogen. Wir erheben Daten zu der Gesamtzahl der Patient:innen mit und ohne Aneurysma, dem Alter, dem Geschlecht, Vorerkrankungen, dem Vorhandensein der Risikofaktoren Rauchen und Bluthochdruck, sowie des Aussehens, der sogenannten Morphologie, der Lokalisation und Größe der Aneurysmen.

Die aneurysmatische Subarachnoidalblutung (aSAB) macht 5 % aller Schlaganfälle aus und betrifft vor allem Patient:innen mittleren Alters, etwa um die 55 Jahre.

Die aSAB ist nach wie vor mit einer hohen Sterberate (Mortalität) und einem hohen Risiko für permanente neurologische und neuropsychologische Defizite verbunden. Ein wesentlicher Einflussfaktor für das Outcome nach aSAB ist das Auftreten von Durchblutungsstörungen des Gehirns, sogenannten verzögerten zerebralen Ischämien (engl. ‚delayed cerebral ischemia‘; DCI), welche in bis zu 30 % der Fälle auftreten können.

Die frühzeitige Erkennung von DCI sowie die zeitgerechte Einleitung prophylaktischer und therapeutischer Maßnahmen sind essenziell, um das Risiko für dauerhafte Schäden zu minimieren.

Im Rahmen eines unserer wissenschaftlichen Schwerpunkte konnten wir bereits durch die Implementierung eines standardisierten interdisziplinären Überwachungs- und Behandlungsprotokolls das Outcome für unsere Patient:innen signifikant verbessern. Dennoch beschäftigen wir uns kontinuierlich mit der Frage nach weiterer Optimierung unserer Behandlungsstrategien im Rahmen des Managements von Patienten nach stattgehabter Subarachnoidalblutung.